L’intelligence artificielle au service des patients transplantés

La médecine prédictive au service des patients transplantés

Un soir de Noël 1952 à l’hôpital Necker, le Professeur Hamburger réalisa la première greffe de rein à partir d’un donneur vivant. Il est l’un des nombreux pionniers français de la greffe*, dont l’histoire remonte au début du XXe siècle, lorsque furent menées les toutes premières expérimentations1. L’état de mort cérébrale – l’un des critères requis pour le prélèvement d’organes – décrit dès 1959 par des neurologues français, ouvrit la voie à la diversification des greffes (foie, poumons, pancréas…).

Et c’est le Pr Cabrol, qui effectua en 1968 la première transplantation cardiaque en Europe, un an seulement après la tentative du Pr Barnard en Afrique du Sud. Les premiers transplantés ne survécurent malheureusement pas très longtemps, en raison du rejet* des greffons* par leur système immunitaire. La découverte des traitements anti-rejet, au début des années 1980, marqua un véritable tournant. Depuis, le nombre de greffes a régulièrement augmenté, la survie des patients s’est considérablement améliorée et les premières mondiales se sont multipliées : allogreffe d’une main en 1998 à Lyon par le Pr Dubernard, greffe partielle du visage à Amiens par le Pr Devauchelle… Alors que les techniques chirurgicales se perfectionnent grâce à l’assistance de robots2 , des projets innovants émergent pour lutter contre le rejet* et la pénurie d’organes.

Quelles alternatives à la greffe ?

Le développement d’organes artificiels connaît des avancées intéressantes3, à l’image du cœur artificiel conçu par la société française Carmat. Mais certains organes comme les poumons sont encore trop complexes pour envisager d’y substituer une prothèse biocompatible. La xénogreffe (lorsque le donneur appartient à une espèce biologique différente de celle du receveur) n’en est encore qu’à ses balbutiements. Le porc, en particulier, possède des organes dont la taille s’approche de celle des organes humains, mais la distance génétique avec l’homme pose problème. Plusieurs expérimentations sont en cours, aux États-Unis et au Japon4 , qui visent à « fabriquer » des organes humains en injectant des cellules souches dans l’embryon d’un animal. La thérapie cellulaire, qui consiste à réparer des organes grâce à des cellules souches, fait également l’objet de recherches, tout comme la bio-impression de tissus humains. Des techniques prometteuses, qui ne sont toutefois pas en mesure d’estomper la pénurie d’organes transplantables à court terme. Sans parler des enjeux éthiques : si les organes artificiels venaient à se démocratiser, faudrait-il remplacer seulement les organes malades, ou également ceux qui sont « simplement » fatigués, pour augmenter l’espérance de vie, ou augmenter les capacités du corps humain, comme le souhaitent les transhumanistes ?

Alors que le nombre de dons d’organes connaît en France une légère baisse depuis 2018, le recours à un algorithme pour améliorer les chances de survie des greffons post-transplantation, et demain pour optimiser l’allocation des organes en maximisant la compatibilité entre donneurs et receveurs, ouvre de nouvelles perspectives. Plus concrètes.

Cibiltech : des prédictions pour personnaliser le suivi post-transplantation

Récompensée par un Grand Prix de l’Innovation de la ville de Paris en décembre 2019 dans la catégorie e-santé, la startup Cibiltech aide à mieux comprendre et évaluer le risque individuel de rejet après une transplantation* rénale pour adapter le suivi des patients. Ceci grâce à un algorithme développé par une équipe de chercheurs de l’INSERM. Stéphane Tholander, cofondateur et CEO de Cibiltech, explique : « Le nombre de facteurs pouvant expliquer le rejet d’un rein greffé est trop important pour qu’un médecin puisse les analyser et en tirer des indications thérapeutiques. Les recherches en transplantation s’intéressent d’ailleurs à une ou deux variables à la fois, pas plus. Or, prises individuellement, elles ne permettent pas d’établir des corrélations fortes. En revanche, la combinaison de plusieurs facteurs donne des résultats fiables. L’algorithme que nous exploitons, entraîné sur les données issues d’environ 4 000 patients transplantés suivis par l’AP-HP, prend en compte 8 facteurs identifiés comme présentant un intérêt prédictif, eux-mêmes dérivés de 65 variables. On peut citer le temps post-transplantation, le débit de filtration glomérulaire, la protéinurie, le taux d’anticorps dirigés contre le greffon, auxquels on ajoute des données histologiques (issues de la biopsie). Autant d’indicateurs connus des médecins, mais qu’il est humainement impossible de recouper. »

Stéphane Tholander, cofondateur et CEO de CibiltechStéphane Tholander, cofondateur et CEO de Cibiltech

iBox – c’est le nom de l’algorithme – peut ainsi calculer les probabilités de survie d’un greffon à 3, 5, 7 et 10 ans, en indiquant un niveau de certitude de la prédiction réalisée. Mieux encore, Cibiltech permet de prédire la réponse d’un patient à un traitement anti-rejet : « Après 3 mois de traitement, nous sommes capables d’extrapoler la réponse physiologique à long terme d’un patient. Le néphrologue peut donc savoir si un changement thérapeutique induit une réponse positive ou négative sur le long terme. » La méthodologie appliquée pour prédire la survie d’un rein greffé pourrait être appliquée à d’autres organes : foie, cœur, poumons, pancréas… « Actuellement, les transplantations rénales représentent 60 % des greffes, et c’est pour cet organe que la demande est la plus forte : en France, on compte presque quatre patients en attente pour un seul rein viable. Aussi, c’est logiquement sur ce type de greffe que les données sont les plus significatives d’un point de vue statistique. »

L’enjeu est d’aider à la décision, en éclairant au mieux le choix des professionnels de santé. Dès lors qu’il s’agit d’optimiser un processus, l’IA peut présenter un intérêt
Stéphane Tholander, cofondateur et CEO de Cibiltech

À terme, Cibiltech pourrait mettre à profit sa technologie pour assortir au mieux les couples donneur/receveur, en fonction de leur typage HLA* et d’autres critères relatifs à l’état de santé du donneur et du receveur. Il ne s’agirait toutefois pas de se substituer aux médecins, qui resteront décideurs : « L’enjeu est d’aider à la décision, en éclairant au mieux le choix des professionnels de santé ». Alors que 20 % des patients perdent leur greffe au bout de 5 ans, le suivi post-transplantation constitue un vrai enjeu de santé publique. Tout comme l’allocation des greffons, leur évaluation ou encore la logistique d’acheminement des organes. « Dès lors qu’il s’agit d’optimiser un processus, l’IA peut présenter un intérêt », s’enthousiasme Stéphane Tholander.

Le rejet de greffe : un sujet de recherche majeur pour l’industrie pharmaceutique

Sanofi accompagne près de 50 000 patients dans le monde chaque année avec ses traitements anti-rejet issus de la bioproduction. Véronique Gilles, Responsable médical en transplantation, explique le principe de ces traitements immunosuppresseurs* : « L’objectif est de diminuer l’immunité cellulaire du patient transplanté, pour éviter que ses cellules n’attaquent le greffon. Dans certains cas, il peut être nécessaire de ‘réinitialiser’ le système immunitaire en détruisant les lymphocytes. » Un traitement qui n’est pas sans conséquences, puisqu’il rend le patient temporairement très vulnérable aux infections.

Responsable médical en transplantation, Sanofi Genzyme Véronique Gilles, Responsable médical en transplantation

« Le rejet aigu est aujourd’hui relativement bien connu et maîtrisé. On sait que certaines populations sont plus exposées à des risques de rejet : les sujets jeunes, déjà greffés ou transfusés, les femmes (en particulier celles qui ont connu une grossesse immunisante), les Afro-Américains… Mais les causes du rejet chronique restent difficiles à identifier et isoler. En conséquence, il est complexe de stratifier les patients, de qualifier le risque pour adapter les traitements. » C’est précisément dans ce but que Sanofi a récemment signé un partenariat avec Cibiltech : revisiter les données du passé pour mieux comprendre les causes du rejet et approfondir les études cliniques menées sur les traitements anti-rejet.

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Pourquoi le don d’organes baisse-t-il ?

En 2018, 5 781 greffes ont été réalisées, tous organes confondus, contre 6 105 en 2017 et 5 891 en 2016 selon l’Agence de la biomédecine, qui publiait ses chiffres en janvier 2019. La majorité de ces opérations concernent les reins (3 782 greffes). Viennent ensuite le foie (1 374), le cœur (467), les poumons (378), puis le pancréas (96).

Après huit années consécutives de hausse du nombre de greffes en France, la tendance s’inverse. Cette baisse s’explique principalement par une meilleure prise en charge des patients victimes d’AVC (- 15 % de mortalité). Or, il faut savoir que 92 % des dons d’organes ou de tissus proviennent de personnes décédées. Plusieurs organes pouvant être prélevés sur un seul donneur, un donneur en moins représente jusqu’à quatre greffes distinctes non réalisées. Plus de 20 000 patients français sont aujourd’hui en attente de greffe. Un nombre en constante augmentation, en raison du vieillissement de la population et de l’amélioration des techniques de greffe, élargissant son indication.

Près de 600 personnes sur liste d’attente décèdent chaque année faute d’avoir pu recevoir un greffon. Un décret de janvier 2017 a réaffirmé le concept de « donneur présumé », stipulé dans la loi française depuis 1976, et a simplifié les démarches pour faire connaître, de son vivant, une éventuelle opposition. Le registre national du refus, désormais accessible en ligne, compte 300 000 inscrits (contre 90 000 lorsqu’il fallait s’y inscrire par voie postale). L’objectif était d’éviter de solliciter les proches dans de telles circonstances, en clarifiant la volonté du défunt. Dans la pratique toutefois, la famille est systématiquement consultée au préalable, et le taux d’opposition demeure stable, aux alentours de 30 %. C’est pourquoi l’agence de la biomédecine poursuit ses efforts d’information, en particulier à l’occasion de la journée nationale du don d’organe qui a lieu chaque année le 22 juin.

*Le glossaire pour tout comprendre

  • Greffe : la greffe est le remplacement d’un tissu défaillant par un tissu fonctionnel (comme la peau, la cornée, cartilage, os, etc.) principalement avasculaire, c’est-à-dire que l’organe est prélevé sans les vaisseaux sanguins. Le greffon est le terme général qui désigne l’élément du corps humain qui doit être greffé. Cela peut être un organe, un tissu ou encore des cellules.
  • Rejet : « Après une greffe, le système immunitaire du receveur tend inévitablement à détruire le greffon, élément étranger à l'organisme. Et ce, avec d'autant plus de force que les groupes tissulaires du donneur et du receveur sont éloignés. Le rejet "hyperaigu", qui survient dans les minutes suivant la greffe, est aujourd'hui évité par l'examen préalable de la compatibilité tissulaire du donneur et du receveur. Il n'en va pas de même pour le rejet chronique, devant lequel les médecins restent désarmés. Sur une durée de plusieurs années, les greffons subissent des lésions et perdent progressivement leur fonctionnalité. » Source : https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/transplantation-organes-greffe
  • Traitement anti-rejet / immunosupresseur : traitement comportant l’association de plusieurs médicaments destiné à combattre les phénomènes de rejet suivant une greffe et ce, tout au long de la vie de la greffe. Si ce traitement permet en général de contrôler la réaction de rejet, il diminue les défenses de l’organisme vis-à-vis des infections.
  • Transplantation : la transplantation est le remplacement d’un organe défaillant ayant une fonction vitale (comme le cœur, le rein, …) par un organe fonctionnel (greffon ou transplant). Elle est réalisée en reliant chirurgicalement des vaisseaux sanguins des deux conduits (donneur et receveur) apportant les vaisseaux nourriciers, et rétablit ainsi la communication naturelle de ces vaisseaux.
  • Typage HLA : « Le typage des antigènes d’histocompatibilité (HLA) ou typage tissulaire est une analyse sanguine qui permet d’identifier des antigènes présents à la surface de cellules et de tissus. On y a recours pour s’assurer de la compatibilité entre le receveur de la greffe et le donneur. » Source : https://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/diagnosis-and-treatment/tests-and-procedures/human-leukocyte-antigen-hla-testing/?region=on

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Références

  1. Pionniers de la greffe au début du XXe siècle sur le blog Gallica de la BnF, le 2 juillet 2019 par Anne Heuqueville
  2. Première greffe de rein réalisée par un robot en France, sur sante.lefigaro.fr, le 15 novembre 2013
  3. Bientôt des organes artificiels pour tout le corps humain ? sur sante.lefigaro.fr, le 1er novembre 2015 par Pauline Léna
  4. Les techniques de transplantation de demain, sur invivomagazine.com, par Céline Stegmüller et Pourquoi un chercheur veut faire "pousser" des organes humains sur des animau, Le dauphiné libéré, le 1er août 2019 par Justine Benoit

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